實用藥物化學--創新藥物研究基礎與關鍵技術譯叢

出版社：化學工業出版社

ISBN：9787122415394

版次：1

包裝：精裝

叢書名：創新藥物研究基礎與關鍵技術譯叢

開本：16開

出版時間：2022-10- 01

用紙：膠版紙

頁數：328

編輯推薦

《實用藥物化學》凝聚了作者近三十年創新藥物研究的學習和研究經驗後的結晶，具有良好的實用性和可讀性。可作為藥物化學研究方向的研究生教材；對即將從事藥物研究的初學者而言，它也是一本具有良好指導作用的寶典式工具書；對於具有一定經驗的高級藥物化學研究人員，它更是一本一本具有很好的實用性和可讀性的創新藥物研究綜覽。

內容簡介

《實用藥物化學》全書共分5章：第1章介紹主要的藥物標靶類型，包括酵素、受體、離子通道等，並列舉有許多標靶這些標靶的藥物實例；第2章透過實例來介紹苗頭化合物的發現方法，包括非合理藥物設計、天然產物、高通量篩選、基於片段的先導發現和DNA編碼化合物庫等；第3章主要介紹藥物發現中要高度重視的藥代動力學性質，包括吸收、分佈、代謝、排泄過程相關的性質，並列舉大量實例顯示如何改善這些性質；第4章主要介紹如何利用生物電子等排體的思路和方法進行先導物的優化和改造，並最終使其成為新藥；第5章則透過大量的案例來闡述警示結構的類型，並說明如何從警示結構的產生原因出發進行結構的優化和改造，以避免副作用。

《實用藥物化學》可作為藥學相關專業特別是藥物化學專業方向的高年級本科和研究生教材；對即將從事藥物研究的初學者而言，它也是一本具有很好指導作用的寶典式工具書；對於具有一定經驗的高級藥物化學研究人員，它更是一本具有很好的實用性和可讀性的創新藥物研究主題。

目錄

第1章　藥物標靶 1

1.1 藥物標靶的選擇與確證 1

1.1.1　標靶選擇需考慮的因素 1

1.1.2　標靶選擇 4

1.1.3　標靶確證 5

1.2 酶 6

1.2.1　競爭性抑制劑 7

1.2.2　變構抑制劑 17

1.2.3　共價不可逆抑制劑 23

1.2.4　過渡態模擬物 31

1.2.5　自殺底物 35

1.2.6　同工酶的選擇性抑制劑 37

1.3 受體 43

1.3.1　拮抗劑 43

1.3.2　完全和部分激動劑 45

1.3.3　拮抗劑與激動劑的互變 46

1.3.4　G蛋白偶聯受體（GPCRs） 48

1.3.5　核受體 60

1.3.6　生長因子受體 66

1.3.7　離子型和代謝型受體 66

1.4 離子通道 68

1.4.1　鈣通道阻斷劑 68

1.4.2　鈉通道阻斷劑 69

1.4.3　鉀通道阻斷劑 69

1.5 載體蛋白 70

1.6 結構蛋白 71

1.7 核酸 71

1.8 蛋白質-蛋白質相互作用 73

1.9 拓展閱讀 74

1.10 參考文獻 75

第2章　苗頭/先導化合物的發現 81

2.1 非合理藥物設計 81

2.2 天然產物 82

2.2.1　來自植物 82

2.2.2　來自動物 84

2.2.3　來自微生物 87

2.2.4　來自天然配體 87

2.2.5　來自對現有藥物的改造 89

2.3 高通量篩選 90

2.4 以片段為基礎的先導化合物發現 93

2.5 DNA編碼化合物庫 97

2.6 蛋白質水解靶向嵌合體 99

2.7 拓展閱讀 108

2.8 參考文獻 108

第3章　藥物動力學 111

3.1 理化性質 111

3.1.1　親脂性 111

3.1.2　氫鍵 116

3.1.3　極性表面積 118

3.1.4　可旋轉鍵 118

3.1.5　類藥五規則 119

3.1.6　配體效率 120

3.1.7　親脂配體效率 121

3.2 吸收 122

3.2.1　藥物動力學參數的定義 122

3.2.2　改善溶解度 125

3.2.3　擴散吸收 130

3.2.4　主動運輸吸收 131

3.2.5　胞飲作用吸收 136

3.3 分佈 136

3.3.1　隨血液供應至組織及細胞 136

3.3.2　血腦障壁 139

3.3.3　外排轉運蛋白 141

3.3.4　血漿蛋白結合 145

3.4 代謝 149

3.4.1　藥物代謝概論 149

3.4.2　細胞色素P450酶 152

3.4.3　藥物-藥物交互作用 152

3.4.4　Ⅰ相代謝 155

3.4.5　Ⅱ相代謝 164

3.5 排泄 171

3.5.1　腎臟排泄 171

3.5.2　非腎臟排泄 172

3.6 前藥 173

3.6.1　克服製劑及給藥問題 174

3.6.2　克服吸收障礙 175

3.6.3　克服分佈問題 177

3.6.4　克服代謝和排泄問題 178

3.6.5　克服毒性問題 178

3.7 拓展閱讀 181

3.8 參考文獻 181

第4章　生物電子等排體 188

4.1 引言 188

4.1.1　定義 188

4.1.2　生物電子等排體的應用 188

4.2 氫的電子等排體 194

4.2.1　氘 194

4.2.2　氟 196

4.2.3　氯 200

4.2.4　甲基 201

4.3 烷基的電子等排體 203

4.3.1　O作為CH2的電子等排體 203

4.3.2　環丙烷作為烷基的電子等排體 204

4.3.3　矽作為碳的電子等排體 205

4.3.4　叔丁基的電子等排體 206

4.4 醇、苯酚和硫醇電子等排體 208

4.4.1　醇 208

4.4.2　苯酚 211

4.4.3　硫醇 214

4.5 羧酸及其衍生物電子等排體 215

4.5.1　羧酸 215

4.5.2　異羥肟酸 226

4.5.3　酯和醯胺 228

4.5.4　脲類、胍類和脒類 233

4.6 骨架遷越 236

4.6.1　苯基 236

4.6.2　聯苯 238

4.6.3　N取代芳香環中的CH 239

4.6.4　雜環間的電子等排原理 242

4.7 肽電子等排體 245

4.7.1　環化 245

4.7.2　分子內氫鍵 247

4.7.3　N-甲基化 247

4.7.4　屏蔽 248

4.8 拓展閱讀 249

4.9 參考文獻 249

第5章　毒性警示結構 256

5.1 反應性親電體 256

5.1.1　烷化劑 257

5.1.2　Michael受體 260

5.1.3　雜芳香鹵化物 263

5.1.4　其他反應性親電體 264

5.2 DNA嵌入劑 265

5.3 致癌物 266

5.4 代謝「問題」分子 268

5.4.1　苯胺類和醯苯胺類 268

5.4.2　「問題」胺類 275

5.4.3　硝基芳香化合物 281

5.4.4　醌和苯酚 284

5.4.5　含硫化合物 288

5.4.6　肼和醯肼 292

5.4.7　亞甲基二氧基苯基片段 296

5.4.8　富電子雜芳香族化合物 301

5.5 泛篩選幹擾化合物 307

5.5.1　不飽和羅丹寧類 307

5.5.2　酚Mannich鹼 309

5.5.3　無效代謝靈丹妙藥 311

5.5.4　亞烷基巴比妥酸鹽等 311

5.6 結論 313

5.7 參考文獻 313

索引 319

前言/序言

原著前言

這是我剛成為藥物化學研究人員時就希望能擁有的一本書。 1997年，我剛從學校畢業，在派克-戴維斯（Parke-Davis）製藥公司從事藥物化學研究，儘管有很好的合成能力，但藥物化學方面的知識卻很匱乏，所以不得不在工作中學習藥物化學。

諾貝爾獎得主、哈佛大學科里（E. J. Corey）教授曾經說過：「渴望學習是上帝給我們的最大禮物。」這在我的整個藥物研發生涯中都引起了共鳴，我也因此盡最大的能力多學習。這本書就是我這麼多年學習和「再結晶」的結果。在此，我想感謝我的老師們，他們是來自派克-戴維斯（Parke-Davis）/輝瑞（Pfizer）製藥公司的Bruce Roth和Sham Nikam，以及百時美施貴寶（BMS）製藥公司的Nick Meanwell。我也想對我的藥物化學同事們表示感謝，本書引用了他們的論文、綜述、書籍和會議報告。

我希望這本書對從事藥物化學研究的新人來說是一個很好的開始，並且對資深的研究人員也有一定幫助。

Jie Jack Li

2019年11月1日

聖馬特奧，加利福尼亞

簡明藥物化學(原著第6版)

(英)格雷厄姆·L.帕特里克 編 尤啟冬,姜正羽 譯

 出 版 社:化學工業出版社 

頁 數:840 

出版日期:2024年09月01日 

裝 幀:精裝 

ISBN:9787122427281

【內容簡介】

《簡明藥物化學》全書共分為A～D四部分，共23個章節。其中，第1章為藥物及藥物作用標靶總論；第2～8章為A部分，主要概述藥物標靶（蛋白質、酵素、受體、訊號傳導途徑、核酸及其他標靶）及標靶這些標靶的抑制劑，並簡要介紹了藥物藥效學和藥物代謝動力學方面的基礎理論；第9～12章為B部分，總結了藥物發現、設計與開發過程中的基本理論與策略；第13～ 20章為C部分，本部分為藥物化學特定主題，精選了幾大類疾病治療藥物，對其作用機制、分類方法、開發歷程、合成方法、臨床應用等方面內容進行了介紹；第21～ 23章為D部分，主要講述了當代藥物設計常用的研究方法與工具，包括組合和平行合成法、電腦輔助藥物設計和定量構效關係。此外，本書每章中均插入「關鍵知識點」「專欄」「習題」「拓展閱讀」模組，全方面加強學生對各章節內容的理解與掌握。書後有7個附錄，從不同面向作為本書正文內容的支撐資料。特別是附錄7“案例研究”，透過10個案例的深入拓展學習，使學生逐漸意識到藥物化學已從反覆試驗轉向了更科學的方法—在分子層面上理解疾病，然後相應地設計藥物分子。 《簡明藥物化學》可作為藥物化學、藥學、藥物製劑、藥物分析、臨床藥學、製藥工程等藥學相關專業的本科高年級理論課教材或研究生教材；也可供從事藥物化學研究相關工作的人員參考使用。

【目錄】

第1章　藥物和藥物作用標靶：總論 1

1.1　什麼是藥物？ 1

1.2　藥物標靶 3

1.2.1　細胞結構 3

1.2.2　分子層級的藥物標靶 4

1.3　分子間相互作用 5

1.3.1　靜電交互作用或離子鍵 5

1.3.2　氫鍵 5

1.3.3　范德華作用 7

1.3.4　偶極-偶極與離子-偶極作用 8

1.3.5　排斥交互作用 9

1.3.6　水的角色與疏水相互作用 9

1.4　藥物代謝動力學與藥物 10

1.5　藥物的分類 11

1.5.1　依藥理作用分類 11

1.5.2　依化學結構分類 11

1.5.3　依標靶系統分類 11

1.5.4　依標靶分子分類 11

1.6　藥物和藥品的命名 11

習題 12

拓展閱讀 13

A部分　藥物標靶，藥效學與藥物代謝動力學

第2章　蛋白質的結構與功能 16

2.1　蛋白質的一級結構 16

2.2　蛋白質的二級結構 17

2.2.1　α-螺旋 18

2.2.2　β-摺疊片層 18

2.2.3　β-轉角 19

2.3　蛋白質的三級結構 19

2.3.1　共價鍵：二硫鍵 20

2.3.2　離子鍵或靜電鍵 21

2.3.3　氫鍵 21

2.3.4　范德華相互作用與疏水相互作用 21

2.3.5　鍵結交互作用的相對重要性 22

2.3.6　平面肽鍵的作用 23

2.4　蛋白質的四級結構 23

2.5　翻譯與翻譯後修飾 24

2.6　蛋白質體學 25

2.7　蛋白質的功能 26

2.7.1　結構蛋白 26

2.7.2　轉運蛋白 26

2.7.3　酶和受體 27

2.7.4　其他蛋白質和蛋白質-蛋白質相互作用 27

習題 28

拓展閱讀 28

第3章　酶與酵素抑制劑 29

3.1　酶作為催化劑 29

3.2　酶如何催化反應？ 30

3.3　酶的活性位點 30

3.4　底物與活性位點的結合 31

3.5　酶的催化作用 31

3.5.1　結合交互作用 32

3.5.2　酸鹼催化 33

3.5.3　親核基團 33

3.5.4　過渡態的穩定性 34

3.5.5　輔因子 35

3.5.6　酶的命名與分類 36

3.5.7　酶與遺傳多態性 37

3.6　酶的調節 37

專欄3.1　一氧化氮對酵素的外部調控 39

3.7　同工酶 39

3.8　酶動力學 40

3.8.1　米氏方程式（Michaelis-Menten equation） 40

3.8.2　Lineweaver-Burk圖 41

3.9　作用於酵素活性位點的抑制劑 42

3.9.1　可逆抑制劑 42

專欄3.2　防凍劑中毒的治療方法 43

3.9.2　不可逆抑制劑 44

專欄3.3 治療肥胖症的不可逆抑制劑 45

3.10　作用於變構結合位點的抑制劑 45

3.11　反競爭性抑制劑與非競爭性抑制劑 45

3.12　過渡態類似物：腎素抑制劑 46

3.13　自殺底物 47

專欄3.4 自殺底物 48

3.14　抑制劑的同工酶選擇性 49

專欄3.5 設計具有同工酶選擇性的藥物 49

3.15　作為藥物使用的酵素抑制劑 50

3.15.1　用作抗菌藥的酵素抑制劑 50

3.15.2　用作抗病毒藥的酵素抑制劑 50

3.15.3　用於自身酵素的酵素抑制劑 51

專欄3.6 毒素對酵素的作用 51

3.15.4　酶調節劑 52

3.16　酶動力學 53

3.16.1　Lineweaver-Burk圖 53

專欄3.7 激酶抑制劑 53

3.16.2　抑制劑的比較 55

習題 55

拓展閱讀 58

第4章　受體，激動劑與拮抗劑 59

4.1　受體的作用 59

4.2　神經傳導物質與荷爾蒙 61

4.3　受體型態及亞型 62

4.4　受體的活化 62

4.5　結合位點的形狀改變 63

4.6　離子通道受體 64

4.6.1　概述 64

4.6.2　結構 65

4.6.3　門控 66

4.6.4　配體門控和電壓門控離子通道 67

4.7　G蛋白偶聯受體 67

4.7.1　概述 67

4.7.2　結構 68

4.7.3　視紫質樣受體家族 69

4.7.4　G蛋白偶聯受體的二聚化 70

4.8　激酶受體 70

4.8.1　概述 70

4.8.2　酪胺酸激酶受體的結構 71

4.8.3　酪胺酸激酶受體的活化機制 71

4.8.4　酪胺酸激酶受體作為藥物研發中的標靶 72

4.9　細胞內受體 74

4.10　受體活性的調節 74

4.11　遺傳多態性與受體 75

4.12　受體作為藥物標靶的概述 75

4.13　激動劑的設計 75

4.13.1　結合基團 76

4.13.2　結合基團的位置 77

4.13.3　分子的大小與形狀 78

4.13.4　其他設計策略 78

4.13.5　藥物效應動力學與藥物代謝動力學 79

專欄4.1　意料之外的激動劑 79

4.13.6　激動劑的例子 79

4.13.7　變構調節劑 79

4.14　拮抗劑的設計 80

4.14.1　拮抗劑與結合位點的作用 80

專欄4.2 雌二醇和受體 82

4.14.2　作用於結合位點以外的拮抗劑 83

4.15　部分激動劑 84

4.16　反向激動劑 86

4.17　脫敏作用和敏化作用 86

4.18　耐受性和依賴性 87

4.19　受體的類型和亞型 88

4.20　親和力、效能與效價 90

習題 92

拓展閱讀 93

第5章　受體與訊號傳導 95

5.1　G蛋白偶聯受體的訊號傳導路徑 95

5.1.1　受體-配體複合體與G蛋白的相互作用 95

5.1.2　涉及α亞基的訊號傳導路徑 96

5.2　涉及G蛋白與腺苷酸環化酶的訊號傳導路徑 97

5.2.1　透過αs活化腺苷酸環化酶 97

5.2.2　蛋白激酶A的活化 98

5.2.3　Gi蛋白 99

5.2.4　關於涉及cAMP的訊號級聯的一般觀點 99

5.2.5　βγ-二聚體的作用 100

5.2.6　磷酸化 100

5.3　涉及G蛋白和磷脂酶Cβ的訊號傳導 101

5.3.1　G蛋白對磷脂酶Cβ的作用 101

5.3.2　第二信使的作用：二醯甘油 102

5.3.3　第二信使的作用：肌醇三磷酸 103

5.3.4　磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的再合成 103

5.4　涉及激酶受體的訊號傳導 104

5.4.1　訊號蛋白與酵素的活化 104

5.4.2　MAPK訊號傳導途徑 105

5.4.3　激酶受體活化鳥苷酸環化酶 106

5.4.4　JAK-STAT訊號傳導路徑 106

5.4.5　PI3K/Akt/mTOR訊號傳導路徑 107

5.5　刺蝟（hedgehog）訊號路徑 108

習題 109

拓展閱讀 109

第6章　核酸作為藥物標靶 111

6.1　DNA的結構 111

6.1.1　DNA的一級結構 111

6.1.2　DNA的二級結構 112

6.1.3　DNA的三級結構 114

6.1.4　染色質 115

6.1.5　遺傳多態性與個人化醫療 116

6.2　核糖核酸與蛋白質合成 116

6.2.1　RNA的結構 116

6.2.2　轉錄與翻譯 117

6.2.3　核小RNA 119

6.2.4　RNA的調節作用 120

6.3　遺傳性疾病 120

6.4　分子生物學與基因工程 121

6.5　作用於DNA的嵌入劑 123

6.6　拓樸異構酶毒劑：非嵌入 125

6.7　烷化劑和金屬化試劑 126

6.7.1　氮芥類 127

6.7.2　亞 128

6.7.3　白消安 129

6.7.4　順鉑 129

6.7.5　達卡巴嗪和丙卡巴肼 129

6.7.6　絲裂黴素C 130

6.8　鏈剪切劑 131

6.9　鏈終止劑 132

6.10　基因轉錄的控制 133

6.11　作用於RNA上的藥物 134

6.11.1　結合於核醣體上的藥物 134

6.11.2　反義治療 134

習題 136

拓展閱讀 137

第7章　其他藥物標靶 139

7.1　轉運蛋白作為藥物標靶 139

7.2　結構蛋白作為藥物標靶 139

7.2.1　病毒結構蛋白作為藥物標靶 140

專欄7.1 作用於轉運蛋白的抗憂鬱藥物 140

7.2.2　微管蛋白作為藥物標靶 140

7.3　生物合成結構單元作為藥物標靶 142

7.4　生物合成過程作為藥物標靶：鏈終止劑 143

7.5　蛋白質-蛋白質相互作用 143

專欄7.2 標靶轉錄因子-蛋白質交互作用輔助活化劑 144

7.6　脂質作為藥物標靶 147

7.6.1　「隧道分子」 147

7.6.2　離子載體 149

7.6.3　膜連接物和錨 151

7.7　醣類作為藥物標靶 151

7.7.1　糖組學 151

7.7.2　抗原和抗體 153

7.7.3　環糊精 153

專欄7.3 環糊精作為藥物清除劑 153

習題 155

拓展閱讀 155

第8章　藥物代謝動力學及相關研究 156

8.1　藥物作用的三個階段 156

8.2　口服活性藥物的典型體內歷程 156

8.3　藥物吸收 157

8.4　藥物分佈 159

8.4.1　血液供應的分佈 159

8.4.2　組織分佈 159

8.4.3　細胞分佈 159

8.4.4　其他分佈因素 159

8.4.5　血腦障壁 160

8.4.6　胎盤屏障 160

8.4.7　藥物-藥物交互作用 160

8.5　藥物代謝 161

8.5.1　Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝 161

8.5.2　細胞色素P450酶催化的Ⅰ相轉化 162

8.5.3　黃素單加氧酶催化Ⅰ相代謝轉化 164

8.5.4　其他酵素催化的Ⅰ相轉化 164

8.5.5　Ⅱ相轉化 165

8.5.6　代謝穩定性 167

專欄8.1 抗病毒藥物的代謝 168

8.5.7　首過效應 170

8.6　藥物排泄 170

8.7　藥物給藥途徑 171

8.7.1　口服給藥 171

8.7.2　透過黏膜吸收171

8.7.3　直腸給藥 172

8.7.4　局部給藥 172

8.7.5　吸入給藥 172

8.7.6　注射給藥 172

8.7.7　植入給藥 173

8.8　藥物劑量 174

8.8.1　藥物半衰期 174

8.8.2　穩態濃度 175

8.8.3　藥物耐受性 175

8.8.4　生物利用度 175

8.9　劑型 176

8.10　藥物遞送 176

習題 178

拓展閱讀 179

B部分　藥物的發現、設計與開發

第9章　藥物發現：尋找先導化合物 183

9.1　選擇疾病 183

9.2　選擇藥物標靶 183

9.2.1　藥物標靶 183

9.2.2　尋找藥物標靶 184

專欄9.1 近期發現的藥物標靶：胱天蛋白酶 184

9.2.3　物種間標靶的特異性與選擇性 185

9.2.4　體內標靶的特異性與選擇性 185

9.2.5　靶向特定器官和組織的藥物 186

9.2.6　困難 186

專欄9.2 選擇特定標靶時的陷阱 186

9.2.7　多標靶藥物 187

專欄9.3 早期毒性試驗 187

9.3　確定生物活性 189

9.3.1　生物活性測定方法的選擇 189

9.3.2　體外試驗 189

9.3.3　體內試驗 190

9.3.4　試驗的信度 190

9.3.5　高通量篩選 190

9.3.6　核磁共振篩選 191

9.3.7　親和力篩選 192

9.3.8　表面等離子體共振 192

9.3.9　閃爍迫近分析法 192

9.3.10　等溫滴定量熱法 193

9.3.11　虛擬篩選 193

9.4　發現先導化合物 193

9.4.1　天然產物篩選 194

9.4.2　民間傳統醫療 196

9.4.3　合成化合物庫篩選 197

9.4.4　現有藥物 197

專欄9.4 副反應選擇性優化（SOSA） 199

9.4.5　從天然配體或調節劑出發 199

專欄9.5 天然配體作為先導化合物 200

9.4.6　組合與平行合成 201

9.4.7　先導化合物的電腦輔助設計 201

9.4.8　機緣巧合與有準備的頭腦 201

專欄9.6 偶然發現先導化合物的例子 202

9.4.9　基於結構資料庫進行電腦虛擬篩選 203

9.4.10　以片段為基礎的先導化合物發現 203

專欄9.7 NMR波譜在尋找先導化合物的應用 204

專欄9.8 原位點擊化學 205

9.4.11　先導化合物的理化性質 205

9.5　分離與純化 206

9.6　結構測定 206

9.7　草藥 206

習題 207

拓展閱讀 208

第10章　藥物設計：優化標靶交互作用 210

10.1　構效關係 210

10.1.1　醇和酚的結合作用 211

10.1.2　芳香環的結合作用 212

10.1.3　烯烴的結合作用 212

10.1.4　酮和醛的結合作用 213

10.1.5　胺的結合作用 213

10.1.6　醯胺的結合作用 214

10.1.7　季銨鹽的結合模式 215

10.1.8　羧酸的結合模式 216

10.1.9　酯的結合模式 217

10.1.10　烷基鹵化物和芳基鹵化物的結合模式 217

10.1.11　硫醇和醚的結合模式 218

10.1.12　其他官能基的結合模式 218

10.1.13　烷基與碳骨架的結合模式 218

10.1.14　雜環的結合模式 218

10.1.15　電子等排體 220

10.1.16　測試流程 221

10.1.17　藥物優化中的SAR 221

10.2　藥效團的鑑定 221

10.3　藥物優化：藥物設計策略 223

10.3.1　取代基的變化 223

10.3.2　結構的拓展 226

專欄10.1 透過拓展策略將酵素底物轉化為抑制劑 227

10.3.3　鏈的延長與縮短 228

10.3.4　環的擴張與收縮 228

10.3.5　環的變化 229

10.3.6　環的融合 230

10.3.7　電子等排體及生物電子等排體 230

10.3.8　結構的簡化 232

專欄10.2 簡化 233

10.3.9　結構的剛性化 234

專欄10.3 藥物設計中的剛性化策略 235

10.3.10　構象限制 236

10.3.11　基於結構的藥物設計與分子模擬 236

專欄10.4 克唑替尼：基於結構的藥物設計 237

10.3.12　透過核磁共振光譜進行藥物設計 238

10.3.13　運氣與靈感 238

10.3.14　設計能和多個標靶相互作用的藥物 238

習題 240

拓展閱讀 242

第11章　藥物設計：藥物的最佳化過程 243

11.1　優化親水性/疏水性 243

11.1.1　透過掩蓋極性官能基來減少極性 244

11.1.2　透過增加或減少極性官能基來改變極性 244

11.1.3　藉由改變疏水基團來改變極性 244

11.1.4　透過改變N-烷基取代基改變pKa 245

11.1.5　藉由改變芳香取代基來改變pKa 245

11.1.6　極性基團的生物電子等排體 245

專欄11.1 使用生物電子等排體來促進吸收 246

11.2　增加藥物的化學穩定性和對酵素的代謝穩定性 246

11.2.1　透過空間位阻保護 246

11.2.2　生物電子等排體的電性效應 246

11.2.3　空間位阻與電性最佳化 247

11.2.4　代謝阻滯 247

11.2.5　去除或替換代謝敏感的基團 248

11.2.6　基團轉移 248

11.2.7　環變換與環取代 249

11.3　增強藥物的代謝穩定性 249

11.3.1　引入對代謝敏感的基團 250

11.3.2　自毀藥物 250

專欄11.2 縮短藥物的作用時間 250

11.4　標靶藥物 251

11.4.1　靶向腫瘤細胞： 「尋找並摧毀」的藥物 251

11.4.2　靶向胃腸道感染 251

11.4.3　靶向外周系統而不影響中樞神經系統 251

11.4.4　透過細胞膜連接物進行標靶 252

11.5　減小毒性 252

專欄11.3 鑑別與替換潛在的毒性基團 253

11.6　前藥 254

11.6.1　使用前藥策略來提升透膜性 254

專欄11.4 改變前藥中酯的類型 254

11.6.2　利用前藥來延長藥物的作用時間 255

11.6.3　使用前藥來掩蓋藥物的毒性和副作用 256

專欄11.5 使用前藥來掩蓋毒性和副作用 257

11.6.4　使用前藥來降低水溶性 257

11.6.5　使用前藥增加水溶性 258

專欄11.6 使用前藥來提高水溶性 258

11.6.6　使用前藥來使藥物具有標靶性 258

11.6.7　使用前藥來提高化學穩定性 259

11.6.8　透過外部影響來活化的前藥—休眠藥物 259

11.7　藥物聯用 260

11.7.1　「哨兵」藥物 260

11.7.2　限定藥物的作用區域 260

11.7.3　增加吸收 260

11.8　用作藥物的內源性物質 261

11.8.1　神經傳導物質 261

11.8.2　天然荷爾蒙、多肽和蛋白質 261

11.8.3　抗體 263

11.9　藥物設計中的勝肽和擬勝肽 264

11.9.1　擬肽 264

11.9.2　肽類藥物 266

11.10　寡聚核苷酸的藥物應用 267

習題 268

拓展閱讀 269

第12章　新藥上市 270

12.1　臨床前和臨床試驗 270

12.1.1　毒性試驗 270

12.1.2　藥物代謝研究 272

專欄12.1 藥物代謝研究與藥物設計 272

12.1.3　藥理學、製劑與穩定性試驗 273

12.1.4　臨床試驗 273

12.2　專利申請及監理事務 277

12.2.1　專利 277

12.2.2　監理事務 278

12.3　化學開發與製程改良 280

12.3.1　化學開發 280

專欄12.2　艾巴佐坦的合成 282

12.3.2　製程開發 282

專欄12.3 ICI D7114的合成 282

12.3.3　候選藥物的選擇 284

12.3.4　天然產物 284

習題 285

拓展閱讀 285

C部分　藥物化學特定主題

第13章　擬膽鹼藥、抗膽鹼藥及抗膽鹼酯酶藥物 288

13.1　週邊神經系統 288

13.2　週邊神經系統的運動神經 289

13.2.1　軀體運動神經系統 289

13.2.2　自主運動神經系統 289

13.2.3　腸神經系統 290

13.2.4　運動神經傳遞異常 290

13.3　膽鹼能係統 290

13.3.1　膽鹼能訊號系統 290

13.3.2　突觸前控制系統 291

13.3.3　共遞質 292

13.4　膽鹼受體激動劑 292

13.5　乙醯膽鹼：結構、構效關係以及與受體的結合 293

13.6　乙醯膽鹼的不穩定性 295

13.7　乙醯膽鹼類似物的設計 295

13.7.1　空間位阻 295

13.7.2　電性效應 296

13.7.3　結合立體位阻和電性效應 296

13.8　膽鹼受體激動劑的臨床應用 296

13.8.1　毒蕈鹼受體激動劑 296

13.8.2　菸鹼受體激動劑 297

13.9　毒蕈鹼受體拮抗劑 297

13.9.1　毒蕈鹼受體拮抗劑的活性與用途 297

13.9.2　M受體拮抗劑 298

專欄13.1 M受體拮抗劑的臨床應用 302

專欄13.2 M受體拮抗劑治療慢性阻塞性肺病 302

13.10　菸鹼受體拮抗劑 303

13.10.1　菸鹼受體拮抗劑的應用 303

13.10.2　菸鹼類拮抗劑 303

13.11　受體結構 307

13.12　抗膽鹼酯酶藥物和乙醯膽鹼酯酶 307

13.12.1　抗膽鹼酯酶藥物的作用 307

13.12.2　乙醯膽鹼酯酶的結構 308

13.12.3　乙醯膽鹼酯酶的活性位點 308

13.13　抗膽鹼酯酶藥物 311

13.13.1　氨基甲酸酯類 311

13.13.2　有機磷類 312

13.14　解磷定：一種有機磷解毒劑 314

13.15　抗膽鹼酯酶藥物作為「物」 315

13.15.1　乙醯膽鹼酯酶抑制劑 315

13.15.2　作用於乙醯膽鹼酯酶的雙重作用藥物 316

13.15.3　作用於毒蕈鹼M2受體和乙醯膽鹼酯酶的多標靶藥物 317

專欄13.3 蛇足石杉與石杉鹼甲 319

習題 319

拓展閱讀 320

第14章　作用於腎上腺素能神經系統的藥物 321

14.1　腎上腺素能神經系統 321

14.1.1　週邊神經系統 321

14.1.2　中樞神經系統 321

14.2　腎上腺素受體 322

14.2.1　腎上腺素受體分類 322

14.2.2　受體分佈 322

專欄14.1　腎上腺素能藥物的臨床應用 323

14.3　腎上腺素受體的內源性激動劑 323

14.4　兒茶酚胺的生物合成 323

14.5　兒茶酚胺的代謝 324

14.6　神經傳導 324

14.6.1　神經傳導過程 324

14.6.2　共遞質 324

14.6.3　突觸前受體與控制 325

14.7　藥物標靶 325

14.8　腎上腺素受體結合位點 326

14.9　構效關係 327

14.9.1　兒茶酚胺的重要結合基團 327

14.9.2　對α和β受體的選擇性 328

14.10　腎上腺素受體激動劑 329

14.10.1　廣義的腎上腺素受體激動劑 329

14.10.2　α1、α2、β1和β3受體激動劑 329

14.10.3　β2受體激動劑和氣喘的治療 330

專欄14.2 沙丁胺醇的合成 331

14.11　腎上腺素受體拮抗劑 333

14.11.1　廣泛的α/β受體劑 333

14.11.2　α受體劑 333

14.11.3　用作心血管藥物的β受體劑 334

專欄14.3 芳氧基丙醇胺的合成 335

專欄14.4 β受體劑的臨床應用 337

14.12　其他影響腎上腺素訊號傳導的藥物 338

14.12.1　影響腎上腺素生物合成的藥物 338

14.12.2　抑制去甲腎上腺素攝取到儲存囊泡的藥物 339

14.12.3　影響從突觸囊泡釋放去甲腎上腺素的藥物 339

14.12.4　突觸前神經元去甲腎上腺素重攝取抑制劑 339

14.12.5　抑制代謝酵素類 341

習題 342

拓展閱讀 343

第15章　阿片類鎮痛藥 344

15.1　阿片的歷史 344

15.2　嗎啡的作用原理 344

15.2.1　嗎啡的分離 344

15.2.2　結構與性質 345

15.3　構效關係 345

專欄15.1 嗎啡的臨床應用 345

15.4　嗎啡的分子標靶：阿片受體 347

15.5　嗎啡：藥效學與藥動學 348

15.6　嗎啡類似物 350

15.6.1　取代基的變化 350

15.6.2　藥物的拓展 350

專欄15.2 N-烷基化嗎啡衍生物的合成 351

15.6.3　藥物結構剖析性簡化 352

15.6.4　剛性化 355

專欄15.3 鴉片類藥物作為抗腹瀉劑 355

專欄15.4 維諾醇類的合成 357

15.7　激動劑和拮抗劑 358

15.8　內源性鴉片肽和鴉片類藥物 359

15.8.1　內源性阿片肽 359

專欄15.5 鴉片類藥物及其對鴉片受體影響的比較 360

15.8.2　腦啡肽和δ受體選擇性鴉片類藥物的類似物 361

專欄15.6 納曲吲哚的設計 362

15.8.3　腦啡肽的結合理論 362

15.8.4　肽酶抑制劑 363

15.8.5　內源性嗎啡 363

15.9　未來前景 364

15.9.1　「資訊-地址」概念 364

15.9.2　受體二聚體 364

15.9.3　選擇性阿片類激動劑與多標靶阿片類藥物 365

15.9.4　作用於週邊神經系統的鴉片類藥物 365

15.10　案例研究：納呋拉啡的設計 366

習題 367

拓展閱讀 368

第16章　抗潰瘍藥物 369

16.1　消化性潰瘍 369

16.1.1　定義 369

16.1.2　病因 369

16.1.3　治療 369

16.1.4　胃酸的釋放 370

16.2　組胺H2受體拮抗劑 370

16.2.1　組織胺類和組織胺受體 371

16.2.2　尋找先導化合物 372

16.2.3　先導化合物的發展：螯形鍵結理論 375

16.2.4　從部分激動劑到拮抗劑：布立馬胺的發展 376

16.2.5　甲硫米特的開發 377

16.2.6　西咪替丁的開發 379

專欄16.1　西咪替丁的合成 380

16.2.7　西咪替丁 381

16.2.8　西咪替丁類似物的研究 381

16.2.9　組胺H2受體拮抗劑的進一步研究 385

16.2.10　組胺H1、H2受體拮抗劑的比較 386

16.2.11　組胺H2受體和H2受體拮抗劑 387

16.3　質子幫浦抑制劑 387

16.3.1　壁細胞與質子幫浦 388

16.3.2　質子幫浦抑制劑 388

16.3.3　質子幫浦抑制劑的作用機轉 389

16.3.4　質子幫浦抑制劑的代謝 390

16.3.5　奧美拉唑和艾司奧美拉唑的設計 390

專欄16.2 奧美拉唑和艾司奧美拉唑的合成 392

16.3.6　其他質子幫浦抑制劑 393

16.4　幽門螺旋桿菌和抗菌藥的應用 394

16.4.1　幽門螺旋桿菌的發現 394

16.4.2　幽門螺旋桿菌的治療 394

16.5　傳統中藥的治療 395

習題 395

拓展閱讀 396

第17章　心血管疾病治療藥物 397

17.1　簡介 397

17.2　心血管系統 397

17.3　影響RAAS系統活性的抗高血壓藥物 399

17.3.1　簡介 399

17.3.2　腎素抑制劑 400

17.3.3　ACE抑制劑 400

17.3.4　血管張力素受體拮抗劑 401

17.3.5　鹽皮質激素受體拮抗劑 404

17.3.6　雙重作用劑 404

17.4　內皮素受體拮抗劑作為抗高血壓藥物 404

17.4.1　內皮素和內皮素受體 404

17.4.2　內皮素受體拮抗劑 404

17.4.3　雙重作用劑 405

17.5　血管擴張劑 406

17.5.1　可溶性鳥苷酸環化酶的調節劑 406

17.5.2　5型磷酸二酯酶抑制劑 408

17.5.3　腦啡肽酶抑制劑 409

17.5.4　前列環素受體激動劑 409

17.5.5　各種血管擴張劑 410

17.6　鈣離子通道阻斷劑 410

17.6.1　簡介 410

17.6.2　二氫吡啶類 411

專欄17.1　二氫吡啶類的合成 413

17.6.3　苯基烷基胺類 413

17.6.4　苯並硫氮雜 類 414

17.7　Funny離子通道抑制劑 414

17.8　調脂藥 415

17.8.1　他汀類藥物 415

17.8.2　貝特類藥物 416

17.8.3　雙重和泛PPAR激動劑 417

17.8.4　反義藥物 418

17.8.5　轉運蛋白抑制劑 418

17.8.6　抗體作為降血脂劑 419

17.9　抗血栓藥 419

17.9.1　抗凝血藥 419

17.9.2　抗血小板藥 422

17.9.3　纖維蛋白溶解藥 424

習題 425

拓展閱讀 425

第18章　抗菌藥物 428

18.1　抗菌藥物的歷史 428

18.2　細菌細胞 430

18.3　抗菌藥物的作用機轉 430

18.4　抑制細胞代謝的抗菌藥物（抗代謝藥物） 431

18.4.1　磺胺類藥物 431

專欄18.1 降低磺胺類似物的毒性 432

專欄18.2 治療腸道感染 433

18.4.2　其他抗代謝藥物的例子 434

18.5　抑制細胞壁合成的抗菌藥物 435

18.5.1　青黴素類 435

專欄18.3 芐青黴素和苯氧甲基青黴素的臨床應用 437

專欄18.4 銅綠假單胞菌 440

專欄18.5 異唑青黴素 445

專欄18.6 β-內醯胺酶耐受的青黴素的臨床應用 446

專欄18.7 氨芐西林的前藥 447

專欄18.8 廣譜青黴素的臨床應用 448

18.5.2　頭孢菌素 450

專欄18.9 3-甲基頭孢菌素的合成 453

專欄18.10 頭孢菌素的臨床應用 455

18.5.3　其他β-內醯胺類抗生素 456

18.5.4　β-內醯胺酶抑制劑 457

專欄18.11 各種的β-內醯胺類抗生素的臨床應用 458

18.5.5　其他抑制細菌細胞壁生物合成的藥物 460

專欄18.12 D-環絲胺酸、桿菌肽和萬古黴素的臨床應用 465

18.6　作用於質膜結構的抗菌藥物 465

18.6.1　纈氨黴素和短桿菌肽A 465

18.6.2　多粘菌素B 465

18.6.3　「殺手」奈米管 466

18.6.4　環脂肽 466

專欄18.13 作用於質膜藥物的臨床應用 466

18.7　透過抑制蛋白質合成的翻譯過程來抑制細菌生長的抗菌藥物 467

18.7.1　氨基糖苷類 467

專欄18.14 氨基糖苷類藥物的臨床應用 469

18.7.2　四環素 469

18.7.3　氯黴素 472

專欄18.15 四環素類藥物和氯黴素的臨床　應用 473

18.7.4　大環內酯類 473

18.7.5　林可醯胺類 475

18.7.6　鏈陽菌素類 475

18.7.7　唑烷酮類 475

18.7.8　截短側素類 476

專欄18.16 大環內酯類、林可醯胺類、鏈陽菌素類、唑烷酮類及截短側素類藥物的臨床應用 477

18.8　作用於核苷酸轉錄和複製階段的藥物 477

18.8.1　喹諾酮類和氟喹諾酮類 477

專欄18.17 環丙沙星的合成 479

專欄18.18 喹諾酮類和氟喹諾酮類抗生素的臨床應用 479

18.8.2　氨基吖啶類 480

18.8.3　利福黴素類 480

18.8.4　硝基咪唑類和呋喃妥因 480

18.8.5　細菌RNA聚合酶的抑制劑 480

18.9　其他抗菌藥物 481

專欄18.19 利福黴素類及其他類藥物的臨床應用 482

18.10　藥物抗藥性 482

18.10.1　突變所產生的抗藥性 483

18.10.2　遺傳訊息轉移所產生的抗藥性 483

18.10.3　影響抗藥性的其他因素 483

18.10.4　未來的發展 484

專欄18.20 有機砷作為抗寄生蟲藥 486

習題 487

拓展閱讀 488

第19章　抗病毒藥物 489

19.1　病毒及病毒類疾病 489

19.2　病毒的結構 490

19.3　病毒的生命週期 490

19.4　疫苗接種 492

19.5　抗病毒藥物：基本原則 492

19.6　抗DNA病毒的抗病毒藥物 493

19.6.1　病毒DNA聚合酶的抑制劑 493

專欄19.1 病毒DNA聚合酶抑制劑的臨床應用 496

19.6.2　微管蛋白聚合抑制劑 497

19.6.3　反義療法 497

19.7　抗RNA病毒的抗病毒藥物：人類免疫缺乏病毒（HIV） 497

19.7.1　HIV的結構與生命週期 497

19.7.2　針對HIV的抗病毒治療 499

專欄19.2 用於抗HIV的抗病毒藥物的臨床應用 499

19.7.3　病毒逆轉錄酶抑制劑 500

專欄19.3 逆轉錄酶抑制劑的臨床應用 502

19.7.4　蛋白酶抑制劑 503

專欄19.4 蛋白酶抑制劑的臨床應用 514

19.7.5　其他標靶的抑制劑 515

19.8　抗RNA病毒的抗病毒藥物：流感病毒 517

19.8.1　流感病毒的結構與生命週期 517

19.8.2　離子通道破壞劑：金剛烷類 519

19.8.3　神經氨酸酶抑制劑 520

19.9　抗RNA病毒的抗病毒藥物：感冒病毒 527

19.10　抗RNA病毒的抗病毒藥物：C型肝炎病毒 529

19.10.1　HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑 529

19.10.2　HCV NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑 532

19.10.3　HCV NS5A蛋白抑制劑 533

19.10.4　其他標靶 535

專欄19.5 用於治療丙型肝炎的抗病毒藥物的臨床應用 536

19.11　廣譜抗病毒藥物 536

19.11.1　作用於胞苷三磷酸合成酶的藥物 536

19.11.2　作用於S-腺苷同型半胱胺酸水解酶的藥物 537

19.11.3　利巴韋林 537

19.11.4　素 537

19.11.5　抗體和核酶 538

19.12　生物主義與天花 538

習題 539

拓展閱讀 540

第20章　抗腫瘤藥物 542

20.1　癌症的簡介 542

20.1.1　定義 542

20.1.2　癌症的成因 542

20.1.3　引發癌症的遺傳缺陷：原癌基因和癌基因 543

20.1.4　訊號通路異常 544

20.1.5　對生長抑制訊號不敏感 544

20.1.6　細胞週期調控異常 544

20.1.7　細胞凋亡與p53蛋白 546

20.1.8　端粒 547

20.1.9　血管生成 548

20.1.10　組織侵襲與轉移 549

20.1.11　癌症的治療 549

20.1.12　抗藥性 551

20.2　直接作用於核酸的藥物 552

20.2.1　DNA嵌入劑 552

專欄20.1　DNA嵌入劑的臨床應用 553

20.2.2　對DNA拓樸異構酶具有抑製作用的非嵌入劑類藥物 554

20.2.3　烷化劑和金屬烷化劑 554

專欄20.2 非嵌入劑類的抑制拓樸異構酶對DNA作用的藥物的臨床應用 555

專欄20.3 烷化劑和金屬烷化劑的臨床應用 557

20.2.4　斷裂DNA鏈的藥物 558

20.2.5　反義治療 558

20.3　作用於酵素的藥物：抗代謝藥物 559

20.3.1　二氫葉酸還原酶抑制劑 559

20.3.2　胸苷酸合成酶抑制劑 560

20.3.3　核糖核苷酸還原酶抑制劑 562

20.3.4　腺苷脫氨酶抑制劑 562

20.3.5　DNA聚合酶抑制劑 563

20.3.6　嘌呤拮抗劑 563

專欄20.4 抗代謝藥物的臨床應用 564

20.4　激素療法 565

20.4.1　糖皮質激素、、黃體素和雄性激素 566

20.4.2　促黃體素釋放激素受體的激動劑與拮抗劑 566

20.4.3　抗藥物 567

20.4.4　抗雄性激素藥物 568

20.4.5　芳香化酶抑制劑 568

專欄20.5 荷爾蒙療法的臨床應用 569

20.5　作用於結構蛋白的藥物 570

20.5.1　抑制微管蛋白聚合的藥物 571

20.5.2　抑制微管解聚的藥物 572

專欄20.6 作用於結構蛋白藥物的臨床研究 573

20.6　訊號通路抑制劑 574

20.6.1　法尼基轉移酶和Ras蛋白的抑制 574

20.6.2　蛋白激酶抑制劑 576

專欄20.7 吉非替尼及其類似物的一般合成方法 580

專欄20.8 伊馬替尼及其類似物的一般合成方法 583

專欄20.9　索拉非尼的設計策略 589

專欄20.10　激酶抑制劑的臨床應用 589

20.6.3　hedgehog訊號路徑的受體拮抗劑 592

20.7　其他酵素抑制劑 593

20.7.1　基質金屬蛋白酶抑制劑 593

20.7.2　蛋白酶體抑制劑 594

20.7.3　組蛋白去乙醯化酶抑制劑 597

20.7.4　聚ADP核糖聚合酶抑制劑 598

20.7.5　其他酵素標靶 599

20.8　影響凋亡的藥物 599

20.9　其他抗腫瘤藥物 601

20.9.1　合成藥物 601

20.9.2　天然產物 602

20.9.3　蛋白質藥物 603

20.9.4　調節轉錄因子與共活化因子的相互作用的藥物 604

20.10　抗體、抗體偶聯藥物和基因療法 604

20.10.1　單株抗體 604

專欄20.11 抗體和抗體偶聯藥物的臨床應用 605

20.10.2　抗體偶聯藥物 607

20.10.3　抗體導向的酵素前藥治療系統 608

專欄20.12 奧加吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin）：一種抗體偶聯藥物 609

20.10.4　抗體導向的抗體酵素前藥治療 610

20.10.5　基因導向的酵素前藥物治療 610

20.10.6　其他形式的基因治療 610

20.11　光動力療法 611

20.12　病毒療法 612

習題 612

拓展閱讀 613

D部分　研究方法

第21章　組合與平行合成法 619

21.1　藥物化學研究中的組合與平行合成法 619

21.2　固相合成技術 620

21.2.1　固相載體 620

21.2.2　錨接/連接鏈 621

21.2.3　固相合成的研究案例 623

21.3　化合物庫的設計 623

21.3.1　「蜘蛛狀」骨架 624

21.3.2　設計「類藥」分子 624

21.3.3　骨架合成 624

21.3.4　取代基多樣性 625

21.3.5　為先導化合物優化設計化合物庫 625

專欄21.1 骨架實例 625

21.3.6　電腦輔助化合物庫設計 626

21.4　活性測試 626

21.4.1　高通量篩選 626

21.4.2　「on bead」或「off bead」篩選 627

21.5　平行合成法 627

21.5.1　固相萃取 628

21.5.2　液相有機合成（SPOS）中樹脂的應用 629

21.5.3　反應物與固相載體的結合：捕獲與解離 629

21.5.4　微波技術 631

21.5.5　平行合成中的微流體 631

21.6　組合合成法 633

21.6.1　組合合成中的混合與分開方法 633

21.6.2　活性化合物的結構確證 634

21.6.3　動態組合合成法 637

專欄21.2 萬古黴素二聚體的動態組合合成 639

習題 640

拓展閱讀 640

第22章　藥物化學中的計算方法 642

22.1　分子力學與量子力學 642

22.1.1　分子力學 642

22.1.2　量子力學 642

22.1.3　方法的選擇 643

22.2　化學結構繪製 643

22.3　3D結構 643

22.4　能量最小化 644

專欄22.1 阿撲嗎啡的能量最小化 644

22.5　3D分子顯示圖 645

22.6　分子維度 645

22.7　分子性質 646

22.7.1　局部電荷 646

22.7.2　分子靜電勢 647

22.7.3　分子軌道 648

22.7.4　光譜轉換 648

專欄22.2 HOMO與LUMO軌道的研究 648

22.7.5　用網格法測定分子的性質 649

22.8　構象分析 650

22.8.1　局部和全局能量最小值 650

22.8.2　分子動力學 650

專欄22.3 透過分子動力學尋找環狀結構的構形 651

22.8.3　鍵的逐步旋轉 652

22.8.4　Monte carlo方法與Metropolis方法 652

22.8.5　遺傳演算法與演化演算法 653

22.9　結構比較與疊加 655

22.10　確定活性構形 656

22.10.1　X射線晶體學確定活性構形 656

22.10.2　比較剛性與非剛性配體 656

專欄22.4 確定一種活性構象 656

22.11　3D藥效團的確定 658

22.11.1　X射線晶體學確定藥效團 658

22.11.2　活性化合物的結構比較 658

22.11.3　藥效團的自動辨識 658

22.12　對接過程 660

22.12.1　手動對接 660

22.12.2　自動對接 660

22.12.3　定義結合位點的分子表面 660

22.12.4　透過形狀互補的剛性對接 661

22.12.5　對接程式中網格的使用 663

22.12.6　透過匹配氫鍵基團進行剛性對接 664

22.12.7　柔性配體的剛性對接：FLOG程式 664

22.12.8　柔性配體的對接：錨定與生長程序 664

22.12.9　柔性配體的對接：模擬退火和遺傳演算法 668

22.13　自動篩選資料庫用於先導化合物和藥物設計 668

22.14　蛋白質圖譜 669

22.14.1　建構蛋白質模型：同源建模 669

22.14.2　建構結合位點：假設的偽受體 670

專欄22.5 建構受體圖譜 671

22.15　從頭藥物設計 672

22.15.1　從頭藥物設計的一般原理 672

22.15.2　自動從頭藥物設計 673

專欄22.6 設計非類固醇糖皮質激素激動劑 679

22.16　規劃化合物庫 680

22.17　資料庫處理 681

習題 681

拓展閱讀 682

第23章　定量構效關係 684

23.1　方程式與曲線 684

23.2　物理化學特性 685

23.2.1　疏水性 686

專欄23.1 改變logP值以消除對中樞神經的副作用 688

23.2.2　電性效應 689

專欄23.2 磷酸二乙基苯基酯的殺蟲活性 691

23.2.3　空間效應 691

23.2.4　其他物理化學因素 692

23.3　Hansch方程式 692

23.4　Craig圖 693

專欄23.3 一系列抗瘧疾藥物的Hansch方程式 694

23.5　Topliss方案 695

23.6　生物等排體 697

23.7　Free-Wilson方法 698

23.8　規劃QSAR研究 698

23.9　實例研究 698

23.10　3D QSAR 701

23.10.1　定義空間場與靜電場 701

23.10.2　將形狀和電子分佈與生物活性連結起來 702

23.10.3　CoMFA相比於傳統QSAR的優勢 703

23.10.4　CoMFA可能會遇到的問題 704

23.10.5　3D QSAR其他方法 704

23.10.6　案例研究：微管蛋白聚合抑制劑 705

習題 706

拓展閱讀 706

附錄 708

附錄1　必需胺基酸 708

附錄2　標準遺傳密碼子 710

附錄3　QSAR統計資料 711

附錄4　神經活動 714

附錄5　微生物 718

附錄6　氫鍵交互作用 720

附錄7　個案研究 722

案例研究1 他汀類藥物 722

案例研究2 ACE抑制劑的設計 730

案例研究3 青蒿素及相關抗瘧疾藥物 736

案例研究4 奧沙尼喹的設計 742

案例研究5 胸苷酸合成酶抑制劑的設計 747

案例研究6 類固醇抗發炎藥物 751

案例研究7 目前抗憂鬱藥物的研究 760

案例研究8 阿利吉崙的設計與開發 764

案例研究9 Ⅹa因子抑制劑 770

案例研究10 HCV NS3-4A蛋白酶的可逆抑制劑 777

索引 782

原著前言

這本教科書為讀者提供了一個了解生物分子合成與功能的化學藍圖。目前，化學生物學的研究領域不斷地深入和擴展，其中生物分子參與了包括細胞調控、訊號傳導以及生物合成在內的主要細胞功能，我們將主要從有機化學角度聚焦生物分子的研究進展。而學生們在學習此書時，要遵從分子生物學的中心法則，以基因層次為起點，再到每一種生物分子──DNA、RNA、蛋白質、聚醣、聚酮以及萜類，我們將研究它們的化學、結構特徵以及與其他分子的相互作用關係。隨後，我們將學習如何透過化學方式控制基因的表達。值得一提的是，雖然在過去二十年中，大多數的相關教學活動都是基於生物模型的，但是我們的教學內容將盡可能地聚焦於人體細胞。

《Introduction to Bioorganic Chemistry and Chemical Biology》適用於學習有機化學課程的高年級本科生和研究生，如果你對生物學有一些了解，將有利於學習這本書。同樣，這本書也適合醫學專業高年級學生的學習。我們目前在加州大學爾灣分校開設了一系列化學生物學課程，並以此為基礎，撰寫了這本教科書。雖然有機化學將是我們這門課程的主要“語言”，但目前還沒有哪本教科書能夠從原子、化學鍵、化學反應機制角度對細胞活動進行詳細的描述。本書將從基礎性的概念開始，逐步建立複雜的章節體系。對於本科生教學，我們可以跳過一些高階的教學內容，全書內容可以靈活地適應不同的課程和難度。

這本教科書是依據分子生物學的中心法則組織編撰的。其中，第1章和第2章分別介紹了化學生物學的基本原理和生物體的化學起源，此後的每一章（第3～8章）依次講述了人體細胞中的每一類生物分子— —DNA、RNA、蛋白質、聚醣、聚酮以及萜類。在這本書裡，我們沒有講述代謝與生物合成途徑的內容，這些在生物化學相關課程中經常被介紹。第9章則引導學生跳出中心法則，思考解釋細胞調控生物分子合成的機制。而在最後一章，我們將加深學生對現代生物學、生理學以及醫學的理解。由於新技術的不斷湧現和迭代，在這裡本書將不再討論儀器和實驗性的技術方法。由於這本教材並沒有全面涵蓋化學生物學領域的所有知識，因此許多眾所周知的實例和技術並沒有包含在這本書中。我們也非常期望老師們能夠從這本教材中選擇並額外補充學生迫切需求的知識，傳授給學生。

我們知道，豐富生動的教學內容是產生學習樂趣的關鍵。在這本書中，每一章我們都以多羅西·克勞福特·霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkins）、菲巴斯·利文（Phoebus Levene）和赫爾曼·埃米爾·費歇爾（ Hermann Emil Fischer）等著名科學家在這一領域的最重大發現為開端。在本書中，我們將生物學的相關例子與豐富多彩的圖像結合以吸引讀者去理解生命的分子結構。我們對圖例的顏色選擇也是經過精心挑選的：一般來說，紅色表示DNA，綠色表示RNA，藍色表示蛋白質，紫色表示聚醣，棕色表示聚酮和萜類。當這些生物分子被抽象的形狀表示時，形狀的顏色將提供更多的生物化學資訊。我們也將採用有機化學課程常用的現代有機化學結構及反應機制描述方式進行教學，展示生物大分子的二級結構並附帶PDB ID，讓學生可以使用蛋白質資料庫進行方便的查詢。在這本書中，提問式教學將貫穿各章節，情境化的語言描述也將有利於學生對內容的理解。在每一章結束時，我們都會給出一定量的習題，以促使學生進行更深入的學習，並且我們已經把那些適合自學的問題標上了星號，學生可以通過登錄相關網站探尋問題的答案。此外，每一章開頭都列出了學習目標，結尾列出學習重點，以幫助學生理解本書重要的內容。

戴維·範·弗蘭肯　格雷戈里·韋斯